Sistema Endocanabinoide e Emoções

Bem-vindos a esta jornada de descoberta sobre o Sistema Endocanabinoide e sua

profunda relação com nossas emoções. Hoje, vamos explorar como a ciência

moderna nos oferece uma nova perspectiva sobre o bem-estar emocional,

especialmente relevante para nós, profissionais de odontologia, que enfrentamos

desafios únicos em nossa prática diária.

O tema que abordaremos hoje vai muito além dos conceitos tradicionais de saúde

bucal. Estamos aqui para entender como nosso próprio corpo possui um sistema

sofisticado de regulação emocional que, quando compreendido e cuidado

adequadamente, pode transformar não apenas nossa qualidade de vida pessoal, mas

também a qualidade do cuidado que oferecemos aos nossos pacientes.

A Realidade dos Profissionais de Odontologia

Antes de mergulharmos na ciência fascinante do sistema endocanabinoide,

precisamos reconhecer uma realidade que muitos de nós vivenciamos

silenciosamente. Estudos recentes revelam dados alarmantes sobre o bem-estar

emocional dos profissionais de odontologia. Pesquisas conduzidas entre 2019 e 2024

demonstram que a síndrome de burnout afeta aproximadamente 22,2% a 55% dos

profissionais dentários [1]. Estesnúmeros representam um aumento significativo em comparação aos 26%registrados em 2014, indicando uma tendência preocupante de deterioração dobem-estar profissional em nossa área [2].

A pandemia de COVID-19 intensificou ainda mais estes desafios. Profissionais de

odontologia enfrentaram estressores únicos, incluindo a proximidade física necessária

com pacientes durante tratamentos, exposição a riscos de infecção, recursos limitados,

cronogramas exaustivos e a constante pressão de manter padrões elevados de cuidado

em circunstâncias adversas [3]. Estes fatores contribuíram para um aumento

substancial nos níveis de exaustão emocional, despersonalização e redução do senso

de realização profissional.

Introdução ao Conceito "Além da Clínica"

É neste contexto que surge a necessidade de olharmos "além da clínica" - uma

abordagem que reconhece que o bem-estar do profissional está intrinsecamente

ligado ao bem-estar do paciente. A metodologia CLUB, desenvolvida pelo Dr. Gui

Martins, propõe uma integração entre ciência e humanidade, o que ele denomina

"ciência com alma". Esta filosofia reconhece que para cuidarmos verdadeiramente de

outros, precisamos primeiro cuidar de nós mesmos de forma estruturada e

consciente.

O sistema endocanabinoide, que exploraremos hoje, representa uma das descobertas

mais significativas da neurociência moderna para compreendermos como nosso corpo

naturalmente regula emoções, estresse e bem-estar. Ao entendermos este sistema,

ganhamos ferramentas poderosas para promover nosso próprio equilíbrio emocional

e, consequentemente, nossa capacidade de oferecer cuidado compassivo e eficaz aos

nossos pacientes.

Fundamentos do Sistema Endocanabinoide

O que é o Sistema Endocanabinoide?

O sistema endocanabinoide (SEC) representa uma das descobertas mais

revolucionárias da neurociência moderna, embora permaneça relativamente

desconhecido mesmo entre profissionais de saúde. Descoberto nas décadas de 1980 e

1990, este sistema foi inicialmente identificado através de pesquisas sobre os efeitos

da cannabis no organismo humano. Ironicamente, foi a busca por compreender como

uma planta externa afetava nosso corpo que nos levou à descoberta de um sistema

interno fundamental para nossa homeostase emocional e fisiológica [4].

O SEC pode ser compreendido como um sistema de comunicação celular sofisticado,

presente em todos os vertebrados, que atua como um regulador mestre da

homeostase corporal. Imagine-o como uma rede de comunicação interna que

monitora constantemente o estado de equilíbrio do organismo e faz ajustes precisos

quando necessário. Este sistema é particularmente ativo em momentos de estresse,

trauma ou desequilíbrio, funcionando como um mecanismo de proteção e

restauração natural.

A importância do SEC torna-se ainda mais evidente quando consideramos sua

distribuição ubíqua no sistema nervoso central e periférico. Diferentemente de

outros sistemas de neurotransmissores que têm localizações específicas, o SEC está

presente em praticamente todas as áreas do cérebro e do corpo, sugerindo seu

papel fundamental na manutenção da vida e do bem-estar [5].

Componentes Principais do Sistema Endocanabinoide

O sistema endocanabinoide é composto por três elementos principais que trabalham

em harmonia para manter o equilíbrio corporal. Primeiro, temos os receptores

canabinoides, principalmente CB1 e CB2, que funcionam como "fechaduras"

moleculares distribuídas por todo o corpo. Segundo, encontramos os endocanabinoides, que são as "chaves" naturais produzidas pelo próprio organismo para ativar estes receptores. Terceiro, existem as enzimas especializadas responsáveis pela síntese e degradação destes endocanabinoides, controlando assim a duração e intensidade de seus efeitos.

Esta organização tripartite permite um controle extremamente preciso e localizado da

atividade do SEC. Ao contrário de sistemas hormonais que afetam o corpo inteiro, o

SEC pode atuar de forma muito específica, modulando a atividade de células

individuais ou pequenos grupos de células conforme a necessidade. Esta

especificidade é crucial para sua função de manutenção da homeostase sem causar

efeitos sistêmicos indesejados.

Receptores CB1: Os Guardiões do Sistema Nervoso Central

Os receptores CB1 representam os receptores acoplados à proteína G mais

abundantes no cérebro humano, superando até mesmo os receptores de

neurotransmissores clássicos como dopamina e serotonina [6]. Esta abundância não é

coincidência - reflete a importância fundamental do SEC na regulação da atividade

neural. Os receptores CB1 estão particularmente concentrados em áreas cerebrais

cruciais para o processamento emocional, incluindo a amígdala, hipocampo, córtex

pré-frontal e núcleos da base.

Na amígdala, estrutura central para o processamento do medo e ansiedade, os

receptores CB1 atuam como moduladores da resposta emocional. Quando ativados,

eles reduzem a liberação de neurotransmissores excitatórios, diminuindo a intensidade das respostas de medo e ansiedade. Este mecanismo é particularmente relevante para profissionais de saúde que frequentemente enfrentam situações estressantes e precisam manter a calma e clareza mental.

No hipocampo, região essencial para memória e aprendizado, os receptores CB1

modulam a formação e consolidação de memórias, especialmente aquelas relacionadas

a experiências emocionalmente intensas. Este processo é fundamental para a

adaptação ao estresse e para a prevenção do desenvolvimento de transtornos

relacionados ao trauma. Para profissionais de odontologia, que podem testemunhar

sofrimento dos pacientes regularmente, este mecanismo natural de processamento de

memórias emocionais é crucial para a manutenção da saúde mental.

Receptores CB2: Os Moduladores da Inflamação e Imunidade

Embora inicialmente considerados exclusivos do sistema imunológico periférico,

pesquisas recentes revelaram que os receptores CB2 também estão presentes no

sistema nervoso central, particularmente em células da microglia - as células imunes

do cérebro [7]. Esta descoberta é revolucionária porque estabelece uma conexão

direta entre o sistema endocanabinoide e a neurinflamação, um processo cada vez

mais reconhecido como central no desenvolvimento de transtornos de humor e

neurodegenerativos.

A ativação dos receptores CB2 geralmente produz efeitos anti-inflamatórios, reduzindo

a produção de citocinas pró-inflamatórias e promovendo a resolução de processos

inflamatórios. No contexto do estresse crônico, comum entre profissionais de saúde, a

neurinflamação pode contribuir para sintomas de depressão, ansiedade e fadiga. O

SEC, através dos receptores CB2, oferece um mecanismo natural de proteção contra

estes efeitos deletérios da inflamação crônica.

Anandamida (AEA): A Molécula da Felicidade Natural

A anandamida, cujo nome deriva da palavra sânscrita "ananda" que significa felicidade

ou bem-aventurança, foi o primeiro endocanabinoide descoberto [8]. Esta molécula

fascinante é sintetizada sob demanda em resposta a várias situações, incluindo

estresse, exercício físico e experiências prazerosas. A anandamida atua principalmente

nos receptores CB1, produzindo efeitos que incluem redução da ansiedade, melhora

do humor e modulação da percepção da dor.

Um aspecto particularmente interessante da anandamida é sua relação com o

exercício físico. O famoso "runner's high" - a sensação de euforia e bem-estar

experimentada durante exercícios prolongados - está parcialmente mediado pelo

aumento dos níveis de anandamida [9]. Este mecanismo sugere que atividades físicas

regulares podem naturalmente otimizar o funcionamento do SEC, oferecendo uma estratégia

não farmacológica para melhorar o bem-estar emocional.

Para profissionais de odontologia, que frequentemente experimentam tensão física

devido à postura de trabalho e estresse mental devido às demandas da profissão,

compreender e otimizar os níveis de anandamida pode ser uma ferramenta valiosa

para manutenção do bem-estar. Estratégias simples como exercícios regulares,

técnicas de respiração e práticas de mindfulness podem naturalmente aumentar a

produção de anandamida.

2-Araquidonoilglicerol (2-AG): O Regulador da Plasticidade Sináptica

O 2-AG é o endocanabinoide mais abundante no cérebro e desempenha um papel

crucial na plasticidade sináptica - a capacidade das conexões neurais de se modificarem

em resposta à experiência [10]. Esta molécula é particularmente importante para

processos de aprendizado, adaptação ao estresse e recuperação de traumas

emocionais.

Ao contrário da anandamida, que atua como um agonista parcial dos receptores CB1, o

2-AG é um agonista completo, produzindo efeitos mais intensos e duradouros. Esta

diferença é crucial para compreender como diferentes estratégias terapêuticas podem

modular o SEC de maneiras distintas. O 2-AG está especialmente envolvido na

regulação da liberação de GABA e glutamato, os principais neurotransmissores

inibitório e excitatório do cérebro, respectivamente.

A capacidade do 2-AG de modular a plasticidade sináptica tem implicações profundas

para a recuperação do burnout e outros transtornos relacionados ao estresse. Quando

o SEC está funcionando adequadamente, ele facilita a adaptação neural necessária

para desenvolver resiliência ao estresse e recuperar-se de experiências traumáticas.

Esta compreensão oferece esperança para profissionais que podem estar enfrentando

desafios emocionais relacionados ao trabalho.

O SEC como Regulador da Homeostase

O conceito de homeostase - a tendência dos sistemas biológicos de manter estabilidade interna - é central para compreender a função do SEC. Este sistema atua como um "termostato" biológico, monitorando constantemente o estado interno do organismo e fazendo ajustes quando detecta desvios do equilíbrio ideal. Esta função é particularmente evidente na regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), o principal sistema de resposta ao estresse do corpo.

Quando funcionando adequadamente, o SEC fornece uma "inibição tônica" do eixo HPA, mantendo os níveis de cortisol e outros hormônios do estresse dentro de faixas saudáveis [11]. Esta função de "gatekeeper" ou porteiro é crucial paraprevenir os efeitos deletérios do estresse crônico, incluindo supressãoimunológica, distúrbios do sono, problemas digestivos e alterações de humor.A sinalização retrógrada é outro aspecto único do SEC que merece destaque. Ao contrário da maioria dos neurotransmissores que são liberados pelo neurônio pré sináptico e afetam o neurônio pós-sináptico, os endocanabinoides são liberados pelo neurônio pós-sináptico e viajam "para trás" para afetar o neurônio pré-sináptico. Este mecanismo permite um controle muito preciso da comunicação neural, funcionando como um sistema de feedback que pode "desligar" sinais excessivos ou inapropriados.

SEC na Regulação Emocional

O Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal e a Resposta ao Estresse

O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) representa o principal sistema de resposta ao estresse do organismo humano, e sua interação com o sistema endocanabinoide é fundamental para compreendermos como nossas emoções são reguladas a nível biológico. Este eixo funciona como um sistema de alarme sofisticado que detecta ameaças potenciais e mobiliza recursos corporais para enfrentá-las. No entanto, quando este sistema permanece cronicamente ativado - como frequentemente ocorre em profissões de alta demanda como a odontologia - pode levar a consequências deletérias para a saúde física e mental.

A sequência de eventos no eixo HPA inicia-se no hipotálamo, uma pequena região cerebral que atua como centro de controle para muitas funções vitais. Quando uma situação estressante é percebida, o hipotálamo libera o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) na circulação portal hipofisária. Este hormônio viaja até a pituitária anterior, estimulando a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na circulação sistêmica. O ACTH, por sua vez, estimula as glândulas adrenais a produzirem cortisol, o principal hormônio do estresse em humanos [12].

O cortisol possui múltiplas funções adaptativas durante situações de estresse agudo,incluindo mobilização de energia através da gliconeogênese, supressão temporária do sistema imunológico para conservar energia, e aumento da vigilância e atenção.

Estas respostas são altamente adaptativas em situações de emergência real. No entanto, quando o estresse se torna crônico, a exposição prolongada ao cortisol pode levar a uma série de problemas de saúde, incluindo supressão imunológica, distúrbios metabólicos, problemas cardiovasculares e alterações neuroplásticas que contribuem para depressão e ansiedade.

O Papel Central da Amígdala no Processamento Emocional

A amígdala, uma estrutura em forma de amêndoa localizada no sistema límbico, desempenha um papel crucial como "detector de ameaças" do cérebro. Esta região é particularmente rica em receptores CB1, o que não é coincidência, mas sim um reflexo de sua importância na regulação emocional mediada pelo sistema endocanabinoide [13]. A amígdala processa informações sensoriais em busca de sinais de perigo e pode ativar o eixo HPA em milissegundos quando uma ameaça é detectada.

Em condições normais, o sistema endocanabinoide fornece uma modulação inibitória

constante da atividade da amígdala, funcionando como um "freio" natural nas respostas de medo e ansiedade. Esta inibição tônica é mediada principalmente pela anandamida, que se liga aos receptores CB1 na amígdala e reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios. Quando este sistema está funcionando adequadamente, somos capazes de avaliar situações de forma equilibrada,respondendo apropriadamente a ameaças reais sem reagir excessivamente a estressores menores.

Pesquisas demonstram que durante situações de estresse agudo, os níveis de anandamida na amígdala diminuem rapidamente devido ao aumento da atividade da enzima FAAH (fatty acid amide hydrolase), que degrada este endocanabinoide [14]. Esta redução remove o "freio" natural sobre a atividade da amígdala, permitindo uma resposta de estresse mais intensa. Embora esta resposta seja adaptativa em situações de emergência real, pode tornar-se problemática quando o estresse é crônico ou quando o sistema endocanabinoide está disfuncional. Interações Complexas com o Sistema Serotoninérgico O sistema serotoninérgico, centrado no núcleo dorsal da rafe (DRN), mantém interações complexas e bidirecionais com o sistema endocanabinoide que são fundamentais para a regulação do humor e bem-estar emocional. A serotonina, frequentemente chamada de "hormônio da felicidade", é crucial para a regulação do humor, sono, apetite e muitas outras funções fisiológicas. A descoberta de que o sistema endocanabinoide modula significativamente a atividade serotoninérgica abriu novas perspectivas para compreender e tratar transtornos de humor [15].

Os neurônios serotoninérgicos do DRN recebem múltiplas aferências que expressam

receptores CB1, incluindo inputs glutamatérgicos excitatórios e GABAérgicos inibitórios. Esta organização permite que os endocanabinoides modulem a atividade dos neurônios serotoninérgicos de forma indireta mas muito eficaz. Quando os endocanabinoides ativam receptores CB1 em terminais glutamatérgicos, eles reduzem a liberação de glutamato, diminuindo assim a excitação dos neurônios serotoninérgicos. Conversamente, quando ativam receptores CB1 em terminais GABAérgicos, eles reduzem a liberação de GABA, resultando em desinibição e aumento da atividade serotoninérgica. Esta modulação bidirecional permite um controle muito fino da atividade serotoninérgica, adaptando-se às necessidades específicas de cada situação. Em contextos de estresse moderado, o sistema endocanabinoide pode aumentar a atividade serotoninérgica para promover resiliência e adaptação. Em situações de hiperexcitação, pode reduzir esta atividade para prevenir respostas excessivas. Esta flexibilidade é crucial para manter o equilíbrio emocional em face das demandas variáveis da vida profissional e pessoal. Conexões com o Sistema Dopaminérgico e Circuitos de Recompensa. O sistema dopaminérgico, originado principalmente na área tegmental ventral (VTA) e substância negra, é fundamental para motivação, busca de recompensas e experiências de prazer. A interação entre este sistema e o endocanabinoide é particularmente relevante para compreender como mantemos motivação e satisfação profissional, aspectos frequentemente comprometidos em situações de burnout [16].

Os receptores CB1 estão abundantemente expressos em terminais que fazem sinapse com neurônios dopaminérgicos na VTA. Quando ativados, estes receptores podem modular a liberação de dopamina no núcleo accumbens, uma região central para o processamento de recompensas. Esta modulação é complexa e dependente do contexto: em algumas situações, a ativação do sistema endocanabinoide pode aumentar a liberação de dopamina, promovendo sentimentos de prazer e motivação; em outras, pode diminuí-la, prevenindo comportamentos compulsivos ou viciantes.

Pesquisas recentes revelaram que o núcleo dorsal da rafe envia projeções tanto serotoninérgicas quanto glutamatérgicas para a VTA, criando um circuito tripartite entre os sistemas serotoninérgico, dopaminérgico e endocanabinoide [17]. Esta descoberta desafia a visão tradicional de que serotonina e dopamina atuam como sistemas opostos, sugerindo instead uma colaboração complexa modulada pelo sistema endocanabinoide.

"Para profissionais de odontologia, esta interação tem implicações práticas

importantes. O burnout frequentemente envolve uma diminuição da motivação e

satisfação profissional, que pode estar relacionada a disfunções nestes circuitos de

recompensa. Compreender como o sistema endocanabinoide modula estes circuitos

oferece insights sobre estratégias para manter o engajamento e satisfação

profissional ao longo da carreira."

Gui Martins

Estresse Crônico e Burnout: Uma Perspectiva Neurobiológica

O burnout, caracterizado por exaustão emocional, despersonalização e redução do

senso de realização profissional, pode ser compreendido como uma disfunção dos

sistemas neurobiológicos de regulação do estresse, incluindo o sistema endocanabinoide. Estudos demonstram que profissionais com burnout frequentemente apresentam alterações no eixo HPA, incluindo padrões anormais de secreção de cortisol e reduzida responsividade ao feedback negativo [18].

O sistema endocanabinoide desempenha um papel crucial na manutenção da flexibilidade e adaptabilidade destes sistemas de resposta ao estresse. Quandofuncionando adequadamente, ele permite que o organismo responda apropriadamente a estressores agudos e depois retorne ao estado basal. No entanto, o estresse crônico pode levar a alterações na síntese, degradação e sinalização dos endocanabinoides, comprometendo esta capacidade adaptativa.

Pesquisas específicas com profissionais de odontologia revelam padrões preocupantes. Um estudo recente demonstrou que 44,1% dos dentistas apresentam burnout, com 37,5% experimentando alta exaustão emocional e 26,5% apresentando alta despersonalização [19]. Estes números são particularmente alarmantes quando consideramos que a odontologia envolve fatores de estresse únicos, incluindo proximidade física com pacientes, precisão técnica exigida, dor musculoesquelética relacionada à postura de trabalho, e pressões econômicas crescentes.

Fatores de Risco Específicos da Odontologia

A prática odontológica apresenta desafios únicos que podem sobrecarregar os sistemas naturais de regulação do estresse, incluindo o sistema endocanabinoide. A necessidade de manter precisão técnica extrema durante procedimentos delicados, frequentemente em espaços confinados da cavidade oral, cria uma demanda cognitiva e física constante. Esta demanda é exacerbada pela proximidade física necessária com pacientes, que pode ser emocionalmente desafiadora, especialmente quando os pacientes estão ansiosos ou em dor.

A postura de trabalho característica da odontologia - inclinação sobre o paciente, rotação do pescoço, uso de instrumentos de precisão - contribui para tensão muscular crônica e dor, que por sua vez ativam vias de estresse e podem comprometer o funcionamento do sistema endocanabinoide. Estudos demonstram que a dor crônica pode levar a alterações na síntese e degradação de endocanabinoides, criando um ciclo vicioso onde a dor contribui para disfunção do sistema que naturalmente a modularia [20].

Além disso, a natureza interpessoal da prática odontológica adiciona uma camada de complexidade emocional. Profissionais frequentemente precisam gerenciar não apenas os aspectos técnicos do tratamento, mas também as emoções e ansiedades dos pacientes. Esta demanda emocional constante pode levar ao que os pesquisadores chamam de "fadiga de compaixão" - um estado de exaustão emocional resultante do cuidado prolongado de indivíduos em sofrimento.

Impacto da Pandemia COVID-19 nos Profissionais de Odontologia

A pandemia de COVID-19 criou desafios sem precedentes para profissionais de odontologia, exacerbando muitos dos fatores de estresse já presentes na profissão e introduzindo novos estressores. A natureza aerossolizante de muitos procedimentos odontológicos colocou estes profissionais em risco elevado de exposição ao vírus, criando ansiedade constante sobre segurança pessoal e familiar [21].

As medidas de proteção necessárias, embora essenciais para a segurança, introduziram novos desafios. O uso prolongado de equipamentos de proteção individual (EPIs) intensificou o desconforto físico e a fadiga. As restrições de capacidade e protocolos de desinfecção estendidos reduziram a eficiência operacional, aumentando a pressão econômica. Muitos profissionais relataram sentimentos de isolamento devido às limitações nas interações sociais e profissionais. Estudos conduzidos durante e após a pandemia revelam aumentos significativos nos níveis de ansiedade, depressão e burnout entre profissionais de odontologia. Um estudo longitudinal demonstrou que os níveis de cortisol salivar - um marcador biológico de estresse - permaneceram elevados em profissionais de odontologia por meses após o pico inicial da pandemia, sugerindo uma ativação crônica do eixo HPA[22]. Esta ativação prolongada pode ter consequências duradouras para o sistema

endocanabinoide e outros sistemas de regulação do estresse.

Neuroplasticidade e Recuperação: O Papel do Sistema Endocanabinoide

Uma das descobertas mais esperançosas da neurociência moderna é a capacidade do cérebro adulto de se reorganizar e adaptar - um fenômeno conhecido como neuroplasticidade. O sistema endocanabinoide desempenha um papel fundamental nestes processos de adaptação e recuperação, oferecendo esperança para profissionais que podem estar enfrentando desafios relacionados ao estresse crônico ou burnout [23].

O 2-AG, em particular, é crucial para a plasticidade sináptica - a capacidade das conexões neurais de se fortalecerem ou enfraquecerem em resposta à experiência. Este processo é fundamental para o aprendizado, adaptação ao estresse e recuperação de traumas. Quando o sistema endocanabinoide está funcionando adequadamente, ele facilita a formação de novas conexões neurais que podem ajudar a desenvolver resiliência ao estresse e estratégias de enfrentamento mais eficazes.

Pesquisas demonstram que intervenções que otimizam o funcionamento do sistema endocanabinoide - incluindo exercício físico regular, práticas de mindfulness, sono adequado e nutrição anti-inflamatória - podem promover neuroplasticidade positiva e facilitar a recuperação do burnout. Esta compreensão oferece uma base científica sólida para abordagens holísticas de bem-estar que vão além do tratamento sintomático para abordar as causas neurobiológicas subjacentes do estresse crônico.

Fitocanabinoides no Equilíbrio Emocional

Compreendendo os Fitocanabinoides: Moléculas Vegetais

com Potencial Terapêutico

Os fitocanabinoides são compostos químicos produzidos naturalmente pela planta Cannabis sativa que possuem a capacidade única de interagir com o sistema endocanabinoide humano. Esta interação representa um exemplo fascinante de como compostos vegetais podem modular sistemas biológicos complexos, oferecendo potencial terapêutico para uma variedade de condições relacionadas ao desequilíbrio emocional e estresse [24]. Mais de 100 fitocanabinoides diferentes foram identificados na cannabis, cada um com propriedades farmacológicas distintas, mas os dois mais estudados e clinicamente relevantes são o canabidiol (CBD) e o delta-9- tetraidrocanabinol (THC).

A descoberta dos fitocanabinoides e sua interação com o sistema endocanabinoide humano representa um marco na medicina moderna, oferecendo insights não apenas sobre como estas moléculas funcionam, mas também sobre como nosso próprio sistema endocanabinoide opera. Esta compreensão tem implicações profundas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas naturais para o manejo do estresse, ansiedade e outros desafios emocionais comuns entre profissionais de saúde.

Canabidiol (CBD): O Fitocanabinóide Não-Psicotomimético

O canabidiol (CBD) emergiu como um dos compostos mais promissores para aplicações

terapêuticas relacionadas ao bem-estar emocional, particularmente devido ao seu perfil de segurança favorável e ausência de efeitos Psicotomiméticos. Ao contrário do THC, o CBD não produz alterações na percepção, cognição ou estado de consciência, tornando-o uma opção atrativa para profissionais que precisam manter clareza mental efunção cognitiva ótima durante o trabalho [25].

Os mecanismos de ação do CBD são complexos e multifacetados, envolvendo múltiplos sistemas de neurotransmissores além do sistema endocanabinoide. Embora o CBD tenha baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2, ele influencia o sistema endocanabinoide de várias maneiras indiretas. Uma das mais importantes é sua capacidade de inibir a enzima FAAH, responsável pela degradação da anandamida. Ao inibir esta enzima, o CBD efetivamente aumenta os níveis de anandamida disponíveis, potencializando os efeitos ansiolíticos e reguladores do humor deste endocanabinoide natural [26].

Além de suas interações com o sistema endocanabinoide, o CBD demonstra atividade significativa nos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, que são cruciais para a regulação da ansiedade e humor. A ativação destes receptores pelo CBD produz efeitos ansiolíticos robustos, comparáveis em alguns estudos aos produzidos por medicamentos ansiolíticos convencionais, mas sem os efeitos colaterais associados como sedação, dependência ou comprometimento cognitivo [27].

Evidências Científicas para o Uso do CBD na Ansiedade

A base de evidências científicas para o uso do CBD no tratamento da ansiedade tem crescido exponencialmente nos últimos anos, com estudos clínicos demonstrando eficácia em várias formas de transtornos ansiosos. Um estudo seminal publicado no Journal of Psychopharmacology demonstrou que uma dose única de CBD (600mg) reduziu significativamente a ansiedade, comprometimento cognitivo e desconforto em indivíduos com transtorno de ansiedade social durante um teste de fala em público simulado [28].

Estudos de neuroimagem revelaram que o CBD modula a atividade em circuitos cerebrais específicos envolvidos no processamento da ansiedade. Pesquisadores observaram redução na atividade da amígdala e alterações nos padrões de conectividade entre a amígdala e o córtex pré-frontal, sugerindo que o CBD promove um processamento mais equilibrado e menos reativo de estímulos emocionais [29].

Esta modulação neurobiológica oferece uma explicação mecanística para os efeitos ansiolíticos observados clinicamente. Para profissionais de odontologia, que frequentemente enfrentam situações de alta pressão e ansiedade relacionada ao desempenho, estes achados são particularmente relevantes. A capacidade do CBD de reduzir a ansiedade sem comprometer a função cognitiva ou habilidades motoras finas o torna uma opção terapêutica

potencialmente valiosa para o manejo do estresse ocupacional.

Delta-9-Tetraidrocanabinol (THC): Efeitos Bifásicos e Considerações Clínicas

O delta-9-tetraidrocanabinol (THC) é o principal componente psicoativo da cannabis e

apresenta um perfil farmacológico mais complexo em relação aos efeitos emocionais.

Ao contrário do CBD, o THC é um agonista direto dos receptores CB1, produzindo

efeitos que podem variar dramaticamente dependendo da dose, contexto de uso e

características individuais do usuário [30].

Um aspecto crucial do THC é seu efeito bifásico sobre a ansiedade: doses baixas

frequentemente produzem efeitos ansiolíticos e relaxantes, enquanto doses altas

podem paradoxalmente aumentar a ansiedade e produzir efeitos disfóricos. Esta

relação dose-resposta em forma de U invertido é mediada pela densidade e localização

dos receptores CB1, bem como pela interação com outros sistemas de neurotransmissores [31].

Em doses baixas, o THC pode ativar preferencialmente receptores CB1 em interneurônios GABAérgicos, resultando em desinibição e efeitos ansiolíticos. Em doses mais altas, pode ativar receptores CB1 em neurônios glutamatérgicos, potencialmente aumentando a excitação e contribuindo para ansiedade. Esta complexidade farmacológica explica por que o THC pode ser tanto terapêutico quanto problemático, dependendo do contexto de uso.

Para profissionais de saúde, é importante compreender que o THC, devido aos seus

efeitos psicoativos, não é apropriado para uso durante atividades profissionais que

requerem precisão, julgamento clínico ou operação de equipamentos. No entanto, em contextos controlados e fora do ambiente de trabalho, formulações com baixo teor de THC podem ter aplicações terapêuticas para alguns indivíduos.

Sinergismo entre CBD e THC: O Efeito Entourage

Uma área de crescente interesse científico é o conceito de "efeito entourage" - a ideia

de que os fitocanabinoides funcionam de forma mais eficaz quando usados em

combinação do que isoladamente. Pesquisas sugerem que o CBD pode modular e

mitigar alguns dos efeitos adversos do THC, incluindo ansiedade e comprometimento

cognitivo, enquanto potencialmente potencializa seus efeitos terapêuticos [32].

Estudos pré-clínicos demonstram que formulações contendo tanto CBD quanto THC

em proporções específicas podem produzir efeitos ansiolíticos superiores aos de

qualquer composto isoladamente. O CBD parece atuar como um modulador alostérico

negativo dos receptores CB1, reduzindo a afinidade do THC por estes receptores e

assim atenuando seus efeitos psicoativos enquanto preserva benefícios terapêuticos

[33].

Esta sinergia tem implicações importantes para o desenvolvimento de formulações

terapêuticas otimizadas. Proporções específicas de CBD:THC (como 20:1 ou 10:1) estão

sendo investigadas para maximizar benefícios ansiolíticos enquanto minimizam efeitos

psicoativos, oferecendo potencial para aplicações em contextos onde a função

cognitiva deve ser preservada.

Outros Fitocanabinoides Emergentes

Além do CBD e THC, outros fitocanabinoides estão ganhando atenção por seus

potenciais efeitos terapêuticos únicos. O canabigerol (CBG), frequentemente chamado

de "célula-tronco" dos canabinoides porque é o precursor de outros fitocanabinoides,

demonstra propriedades ansiolíticas e neuroprotetoras em estudos preliminares [34].

O canabinol (CBN), um produto de degradação do THC, mostra potencial para

melhorar a qualidade do sono, que é frequentemente comprometida em profissionais

com estresse crônico. O canabicromeno (CBC) demonstra efeitos anti-inflamatórios e pode contribuir para neuroproteção e neurogênese. Estes efeitos são particularmente relevantes

considerando o papel da neurinflamação no desenvolvimento de transtornos de humor e a importância da neurogênese para a recuperação do estresse crônico e depressão [35].

Considerações de Segurança e Interações Medicamentosas

Embora os fitocanabinoides, particularmente o CBD, demonstrem perfis de

segurança favoráveis, é crucial considerar potenciais interações medicamentosas e

efeitos adversos. O CBD é metabolizado pelo sistema enzimático citocromo P450,

especificamente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6, que também metabolizam muitos

medicamentos comumente prescritos [36].

Esta sobreposição metabólica pode levar a interações medicamentosas clinicamente

significativas, particularmente com anticoagulantes, anticonvulsivantes e alguns

antidepressivos. Profissionais de saúde considerando o uso de produtos contendo

CBD devem consultar com profissionais médicos familiarizados com estas interações

para garantir uso seguro e eficaz.

Efeitos adversos do CBD são geralmente leves e podem incluir fadiga, alterações no

apetite e diarreia em doses altas. Importante notar que estes efeitos são dose dependentes e frequentemente transitórios, resolvendo-se com ajustes de dosagem ou descontinuação [37].

Aplicações Práticas para Profissionais de Odontologia

Para profissionais de odontologia interessados em explorar fitocanabinoides como

parte de uma abordagem holística ao bem-estar, várias considerações práticas são

importantes. Primeiro, a qualidade e pureza dos produtos são cruciais - produtos

de grau farmacêutico com certificação de terceiros para potência e ausência de

contaminantes são essenciais para uso terapêutico seguro e eficaz.

Segundo, a dosagem deve ser individualizada e iniciada com doses baixas,

aumentando gradualmente conforme necessário e tolerado. Para ansiedade, doses de

CBD tipicamente variam de 10-40mg por dia, embora alguns indivíduos possam

requerer doses mais altas. O timing da administração também é importante - para

ansiedade antecipatória, a administração 30-60 minutos antes de situações

estressantes pode ser mais eficaz.

Terceiro, é importante manter registros detalhados de dosagem, timing e efeitos

para otimizar o regime terapêutico. Como com qualquer intervenção terapêutica,

monitoramento regular e ajustes baseados na resposta individual são essenciais

para maximizar benefícios e minimizar riscos.

Atividade Reflexiva

Reflexão: Conectando Ciência e Prática Clínica

Chegamos agora ao momento de integrar todo o conhecimento científico que

exploramos hoje com nossa experiência prática como profissionais de odontologia. A

pergunta que proponho para nossa reflexão é profunda e multifacetada: "Como você

percebe a relação entre emoções mal reguladas e doenças bucais?" Esta questão nos

convida a considerar não apenas os aspectos técnicos de nossa profissão, mas também as dimensões humanas e emocionais que permeiam cada interação com nossos pacientes.

A conexão entre estado emocional e saúde bucal é mais profunda e complexa do que

frequentemente reconhecemos em nossa prática diária. O estresse crônico, ansiedade

e depressão podem manifestar-se na cavidade oral de múltiplas maneiras: através do

bruxismo noturno que desgasta dentes e sobrecarrega a articulação temporomandibular, da xerostomia que compromete a proteção natural dos dentes contra cáries, da negligência da higiene oral durante períodos de baixo humor, e da supressão imunológica que predispõe a doenças periodontais [38].

Mas a relação é bidirecional. Problemas de saúde bucal podem também impactar

significativamente o bem-estar emocional dos pacientes. A dor dental aguda pode

desencadear respostas de estresse intensas, alterando os padrões de sono, alimentação e humor. Problemas estéticos dentais podem afetar profundamente a autoestima e confiança social. A halitose pode levar ao isolamento social e ansiedade interpessoal. Como profissionais, somos frequentemente as primeiras pessoas a testemunhar estas conexões íntimas entre saúde bucal e bem-estar emocional.

Integrando o Conhecimento do Sistema Endocanabinoide na Prática

Compreender o sistema endocanabinoide oferece uma nova lente através da qual

podemos ver estas conexões. Quando reconhecemos que nossos pacientes possuem

um sistema biológico sofisticado para regular emoções e estresse, podemos abordar o

cuidado de forma mais holística e compassiva. Pacientes ansiosos não estão

simplesmente sendo "difíceis" - eles podem estar experimentando uma disfunção real

em seus sistemas de regulação emocional que merece compreensão e suporte.

Esta perspectiva também se aplica a nós mesmos como profissionais. Reconhecer que

o burnout e o estresse crônico têm bases neurobiológicas reais pode reduzir o

estigma e a autocrítica que frequentemente acompanham estas experiências. Não

somos "fracos" por sentir estresse ou ansiedade - somos seres humanos com sistemas

biológicos complexos que podem ser sobrecarregados por demandas excessivas.

Estratégias Práticas para Otimizar o Sistema Endocanabinoide

O conhecimento que adquirimos hoje sobre o sistema endocanabinoide não é

meramente acadêmico - ele oferece estratégias práticas que podemos implementar

para melhorar nosso próprio bem-estar e, consequentemente, nossa capacidade de

cuidar de outros. Exercício físico regular, particularmente atividades aeróbicas

moderadas, pode naturalmente aumentar os níveis de anandamida e otimizar a função

do sistema endocanabinoide.

Práticas de mindfulness e meditação demonstram efeitos positivos na regulação do

eixo HPA e na função do sistema endocanabinoide. Mesmo cinco a dez minutos de

respiração consciente entre pacientes pode ativar o sistema parassimpático e

promover equilíbrio emocional. Sono adequado é crucial - a privação de sono

compromete significativamente a função do sistema endocanabinoide e a regulação

emocional.

Nutrição anti-inflamatória, rica em ácidos graxos ômega-3 e antioxidantes, pode

apoiar a síntese de endocanabinoides e reduzir a neurinflamação que contribui para

transtornos de humor. Conexões sociais significativas e práticas de gratidão também

demonstram efeitos positivos nos sistemas de regulação emocional.

Olhando para o Futuro: Além da Clínica

À medida que concluímos esta primeira parte de nossa jornada "Além da Clínica", é

importante reconhecer que estamos apenas começando a explorar as implicações

profundas desta nova compreensão da neurobiologia emocional. O sistema

endocanabinoide representa uma fronteira emocionante na medicina, oferecendo

novas possibilidades para compreender e tratar não apenas transtornos relacionados

ao estresse, mas também para promover bem-estar e resiliência.

Para nós, como profissionais de odontologia, esta compreensão oferece uma

oportunidade única de integrar ciência de ponta com cuidado compassivo. Podemos

ser pioneiros em uma abordagem mais holística à saúde bucal que reconhece e aborda

as dimensões emocionais do cuidado. Podemos modelar para nossos pacientes o que significa cuidar de si mesmo de forma integral, demonstrando que o bem-estar profissional não é um luxo, mas uma necessidade para o cuidado eficaz de outros.

A metodologia CLUB, com sua ênfase no autocuidado estruturado e prática clínica com

propósito, oferece um framework prático para implementar estes insights científicos

em nossa vida diária. Ao aplicarmos as ferramentas do CLUB em nós mesmos

primeiro, desenvolvemos não apenas maior bem-estar pessoal, mas também maior

capacidade de apoiar nossos pacientes em suas jornadas de saúde e cura.

Preparando-se para a Próxima Etapa

Esta apresentação representa apenas o primeiro passo em uma jornada mais ampla

de descoberta e transformação. Nas próximas sessões, exploraremos aplicações

práticas destes conceitos, estratégias específicas para implementar cuidado baseado

no sistema endocanabinoide, e como integrar estas abordagens em nossa prática

clínica diária.

Encorajo cada um de vocês a refletir sobre como este conhecimento ressoa com

sua experiência pessoal e profissional. Quais aspectos do sistema

endocanabinoide são mais relevantes para seus desafios atuais? Como você pode

começar a implementar estratégias para otimizar seu próprio bem-estar

emocional? Que mudanças você gostaria de ver em sua prática clínica baseadas nesta nova compreensão?

Lembrem-se:

"O cuidado verdadeiramente eficaz começa com o autocuidado. Ao

compreendermos e cuidarmos de nossos próprios sistemas de regulação emocional,criamos a base para oferecer cuidado mais compassivo, eficaz e sustentável aosnossos pacientes. Esta é a essência da filosofia "Além da Clínica" - reconhecer quesomos seres humanos completos, não apenas profissionais técnicos, e que nossahumanidade é nossa maior ferramenta terapêutica."

Gui Martins

Referências:

[1] Negucioiu, M., Buduru, S., Ghiz, S., Kui, A., Șoicu, S., Buduru, R., & Sava, S. (2024).

Prevalence and Management of Burnout Among Dental Professionals Before,

During, and After the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review. Healthcare, 12(23),

2366. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11641790/

[2] Giri, S., et al. (2024). Distress and well-being in dentists: performance of a

screening tool. British Dental Journal, 236, 185-189. https://www.nature.com/articles/

s41405-024-00185-9

[3] CareQuest Institute for Oral Health. (2022). Burnout among Dental

Professionals Before and During a Pandemic.

https://www.carequest.org/system/files/

CareQuest_Institute_Burnout-Among-Dental-Professionals_8.3.22.pdf

[4] Lu, H. C., & Mackie, K. (2021). Review of the Endocannabinoid System.

Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 6(6), 607-615.

https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7855189/

[5] Herkenham, M., Lynn, A. B., Little, M. D., Johnson, M. R., Melvin, L. S., de Costa, B. R.,

& Rice, K. C. (1990). Cannabinoid receptor localization in brain. Proceedings of the

National Academy of Sciences, 87(5), 1932-1936.

[6] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., Brownstein, M. J., Young, A. C., & Bonner, T. I. (1990).

Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned

cDNA. Nature, 346(6284), 561-564.

[7] Van Sickle, M. D., Duncan, M., Kingsley, P. J., Mouihate, A., Urbani, P., Mackie, K., ...

& Pittman, Q. J. (2005). Identification and functional characterization of brainstem

cannabinoid CB2 receptors. Science, 310(5746), 329-332.

[8] Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., ...

& Mechoulam, R. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to

the cannabinoid receptor. Science, 258(5090), 1946-1949.

[9] Raichlen, D. A., Foster, A. D., Gerdeman, G. L., Seillier, A., & Giuffrida, A. (2012). Wired

to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial

mammals with implications for the 'runner's high'. Journal of Experimental Biology,

215(8), 1331-1336.

[10] Sugiura, T., Kondo, S., Sukagawa, A., Nakane, S., Shinoda, A., Itoh, K., ... & Waku,

K. (1995). 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor

ligand in brain. Biochemical and Biophysical Research Communications, 215(1),

89-97.

[11] Hill, M. N., Patel, S., Campolongo, P., Tasker, J. G., Wotjak, C. T., & Bains, J. S. (2010).

Functional interactions between stress and the endocannabinoid system: from

synaptic signaling to behavioral output. Journal of Neuroscience, 30(45), 14980-14986.

https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3073528/

[12] Herman, J. P., Figueiredo, H., Mueller, N. K., Ulrich-Lai, Y., Ostrander, M. M., Choi, D.

C., & Cullinan, W. E. (2003). Central mechanisms of stress integration: hierarchical

circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical responsiveness. Frontiers in

Neuroendocrinology, 24(3), 151-180.

[13] Hill, M. N., Kumar, S. A., Filipski, S. B., Iverson, M., Stuhr, K. L., Keith, J. M., ... &

McEwen, B. S. (2013). Disruption of fatty acid amide hydrolase activity prevents the

effects of chronic stress on anxiety and amygdalar microstructure. Molecular

Psychiatry, 18(10), 1125-1135.

[14] Patel, S., Roelke, C. T., Rademacher, D. J., Cullinan, W. E., & Hillard, C. J. (2004).

Endocannabinoid signaling negatively modulates stress-induced activation of the

hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Endocrinology, 145(12), 5431-5438.

[15] Haj-Dahmane, S., & Shen, R. Y. (2011). Modulation of the serotonin system

by endocannabinoid signaling. Neuropharmacology, 61(3), 414-420. https://

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3110547/

[16] Peters, K. Z., Cheer, J. F., & Tonini, R. (2021). Modulating the neuromodulators:

dopamine, serotonin and the endocannabinoid system. Trends in Neurosciences,

44(6), 464-477. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8159866/

[17] Qi, J., Zhang, S., Wang, H. L., Barker, D. J., Miranda-Barrientos, J., & Morales, M.

(2014). VTA glutamatergic inputs to nucleus accumbens drive aversion by acting

on GABAergic interneurons. Nature Neuroscience, 17(5), 725-732.

[18] Maslach, C., & Leiter, M. P. (2016). Understanding the burnout experience:

recent research and its implications for psychiatry. World Psychiatry, 15(2),

103-111.

[19] Giri, S., et al. (2024). Distress and well-being in dentists: performance of a

screening tool for psychological distress. British Dental Journal, 236, 185-189.

[20] Woodhams, S. G., Sagar, D. R., Burston, J. J., & Chapman, V. (2015). The role of the

endocannabinoid system in pain. Handbook of Experimental Pharmacology, 227,

119-143.

[21] Ahmed, M. A., Jouhar, R., Ahmed, N., Adnan, S., Aftab, M., Zafar, M. S., & Khurshid,

Z. (2020). Fear and practice modifications among dentists to combat novel

coronavirus

disease (COVID-19) outbreak. International Journal of Environmental Research and

Public Health, 17(8), 2821.

[22] Consolo, U., Bellini, P., Bencivenni, D., Iani, C., & Checchi, V. (2021). Epidemiological

aspects and psychological reactions to COVID-19 of dental practitioners in the

Northern Italy districts of Modena and Reggio Emilia. International Journal of

Environmental Research and Public Health, 18(5), 2187.

[23] Campos, A. C., Fogaça, M. V., Sonego, A. B., & Guimarães, F. S. (2016).

Cannabidiol, neuroprotection and neuropsychiatric disorders. Pharmacological

Research, 112, 119-127.

[24] Russo, E. B. (2011). Taming THC: potential cannabis synergy and

phytocannabinoid terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology,

163(7), 1344-1364.

[25] Blessing, E. M., Steenkamp, M. M., Manzanares, J., & Marmar, C. R. (2015).

Cannabidiol as a potential treatment for anxiety disorders. Neurotherapeutics,

12(4), 825-836.

[26] Bisogno, T., Hanus, L., De Petrocellis, L., Tchilibon, S., Pico, D. E., Fezza, F., ... & Di

Marzo, V. (2001). Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect

on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of

anandamide. British Journal of Pharmacology, 134(4), 845-852.

[27] Russo, E. B., Burnett, A., Hall, B., & Parker, K. K. (2005). Agonistic properties

of cannabidiol at 5-HT1a receptors. Neurochemical Research, 30(8), 1037-1043.

[28] Bergamaschi, M. M., Queiroz, R. H. C., Chagas, M. H. N., de Oliveira, D. C. G., De

Martinis, B. S., Kapczinski, F., ... & Crippa, J. A. S. (2011). Cannabidiol reduces the anxiety

induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients.

Neuropsychopharmacology, 36(6), 1219-1226.

[29] Fusar-Poli, P., Crippa, J. A., Bhattacharyya, S., Borgwardt, S. J., Allen, P., Martin

Santos, R., ... & McGuire, P. K. (2009). Distinct effects of Δ9-tetrahydrocannabinol

and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Archives of

General Psychiatry, 66(1), 95-105.

[30] D'Souza, D. C., Perry, E., MacDougall, L., Ammerman, Y., Cooper, T., Wu, Y. T., ...

& Krystal, J. H. (2004). The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-

tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis.

Neuropsychopharmacology, 29(8), 1558-1572.

[31] Rubino, T., Realini, N., Braida, D., Guidi, S., Capurro, V., Viganò, D., ... & Parolaro, D.

(2009). Changes in hippocampal morphology and neuroplasticity induced by

adolescent

THC treatment are associated with cognitive impairment in adulthood. Hippocampus,

19(8), 763-772.

[32] Russo, E. B. (2019). The case for the entourage effect and conventional breeding

of clinical cannabis: no "strain," no gain. Frontiers in Plant Science, 9, 1969.

[33] Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Kelly, M. E., & Denovan-Wright, E. M. (2015).

Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor.

British Journal of Pharmacology, 172(20), 4790-4805.

[34] Borrelli, F., Fasolino, I., Romano, B., Capasso, R., Maiello, F., Coppola, D., ... & Izzo,

A. A. (2013). Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol

on experimental inflammatory bowel disease. Biochemical Pharmacology, 85(9),

1306-1316.

[35] Shinjyo, N., & Di Marzo, V. (2013). The effect of cannabichromene on adult

neural stem/progenitor cells. Neurochemistry International, 63(5), 432-437.

[36] Jiang, R., Yamaori, S., Takeda, S., Yamamoto, I., & Watanabe, K. (2011).

Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol

by human liver microsomes. Life Sciences, 89(5-6), 165-170.

[37] Iffland, K., & Grotenhermen, F. (2017). An update on safety and side effects

of cannabidiol: a review of clinical data and relevant animal studies. Cannabis

and Cannabinoid Research, 2(1), 139-154.

[38] Rosania, A. E., Low, K. G., McCormick, C. M., & Rosania, D. A. (2009). Stress,

depression, cortisol, and periodontal disease. Journal of Periodontology, 80(2),

260-266.